近來發生了數起離奇的失蹤事件——在雨夜聽到籠目歌謠的女孩相繼行蹤不明。鬼太郎發現失蹤者是中了蛇女的詛咒。女高中生比良本楓也中了此咒,生命瀕危,鬼太郎以及同伴們和她一起踏上了解咒之旅。在妖怪圖書館的掌管者文車妖妃的幫助下,眾人查知只有集齊三件上古樂器,舉行護人囃子之儀才能封印蛇女。於是,一行人分頭前往古地圖上記載的“天”、“地”、“海”三處,尋找樂器。鬼太郎和楓去“天”——箱根的神山;貓女和鼠男去“地”——高尾山;撒沙婆婆和子泣爺爺去“海”——三浦半島的海面。 旅途中,隨著咒語發作期限的逼近,楓對自己的命運感到絕望,自暴自棄起來。她和鬼太郎大吵一架,兩人的關係陷入了僵局。 與此同時,撒沙婆婆從妖怪界的賢者井仙人那裡得知了詛咒背後的真相。原來蛇女並不邪惡。一千年前,人魚族的妖怪蛇女和人類青年海人相愛。蛇女請井仙人幫忙變成了人,和海人結為夫婦。然而村裡人卻容不下蛇女,請來鬼道眾封印了她。如今蛇女不知為何化成了惡靈,開始加害人類。 正當鬼太郎等人為蛇女的遭遇唏噓時,法力高強的妖怪夜叉突然向他們發起了攻擊。夜叉是滑瓢的手下。長生不老、道行深厚的滑瓢認為傲慢愚蠢的人類無可救藥,他利用蛇骨婆、夜叉、蛇女,準備消滅人類。滑瓢告訴了鬼太郎</U>幽靈族的內幕,令他無所適從。 鬼太郎能否破解蛇女的千年之咒?楓以及人類能否得到拯救?!
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