夜間班機因旅客大都熬夜熬得雙眼通紅,故得名為紅眼班機勒克斯大西洋酒店的高級行政人員麗莎(瑞秋•麥克亞當斯 Rachel McAdams 飾)今天不得不搭乘她最不喜歡的紅眼班機,因為她必須在參加完祖母的喪禮後明天就趕回酒店工作麗莎的運氣還不錯,在機場遇到了英俊瀟灑的傑克遜(希裡安•墨菲 Cillian Murphy 飾),兩日相談甚歡。更讓麗莎驚喜的是,兩人搭乘的是同一班紅眼班機,而且還相鄰而坐。本以為一段美好的緣分就此展開時,麗莎萬萬沒有想到,原本溫文爾雅的傑克遜露出了他的猙獰面目。原來傑克遜是恐怖分子的一員,他正要前往刺殺住在勒克斯大西洋酒店的安全部的高官。現在,恐怖分子綁架了麗莎的父親,要求身為該酒店主管的麗莎協助傑克遜完成這一刺殺任務。在恐怖分子的要挾下,麗莎將何去何從?
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